Сергей Алексашенко окончил экономический факультет МГУ имени Ломоносова. В 1989 году защитил кандидатскую диссертацию в Центральном экономико-математическом институте Академии наук СССР.
С 1990 по 1998 год Сергей Алексашенко работал в органах государственного управления СССР и Российской Федерации (ведущий специалист Комиссии по экономической реформе Совета Министров СССР, заместитель министра финансов России, первый заместитель председателя Банка России).
С 1999 по 2008 год занимал руководящие должности в российских и международных бизнес-структурах (заместитель генерального директора ХК «Интеррос», президент группы «Антанта-капитал», президент банка «Меррилл Линч Россия»).
С сентября 2001 года является членом научно-консультативного совета Счетной палаты Российской Федерации, с марта 2008 года – членом Консультативного совета при председателе Банка России, а с сентября 2009 года – членом научного совета Московского центра Карнеги.
С декабря 2008 года – директор по макроэкономическим исследованиям НИУ ВШЭ.
Также Сергей Алексашенко является председателем совета директоров ОАО «Объединенная зерновая компания», членом совета директоров ОАО «Аэрофлот» и ОАО «Объединенная авиастроительная корпорация».